Tic & Tourette Syndrom- Kontrollierte Studie zu Magnesium und Vitamin B6

Kontrollierte Doppelblindstudie der Phase IV zur Wirksamkeit und Sicherheit von Magnesium und Vitamin B6 bei Kindern mit dem Tourette Syndrom

Departamento de Anestesia y Reanimación. Hospital Costa del Sol. Marbella. Málaga. España
Med Clin (Barc). 2008

Beim Tourette Syndrom (TS) handelt es sich um eine neurologische Erkrankung mit chronischen motorischen und vokalen Tics, und einem bedeutenden Grad an Komorbiditäten.
Die Krankheit gilt als ungewöhnliche Krankheit und wird während der Kindheit zuerst Die derzeitigen Standardtherapien erreichen nur eine teilweise Kontrolle der Symptomatik und rufen häufige, und manchmal starke Nebenwirkungen hervor.

Das Hauptziel der Studie war es, zu zeigen dass, im Vergleich mit einer Placebobehandlung, die Kombination von Magnesium und Vitamin B6 die motorischen und vokalen Tics sowie die Einschränkungen bei verschlimmertem Tourette Syndrom bei Kindern im alter von 7-14 Jahre reduziert, wie auf der Yale-Global-Tic-Severity-Skala gemessen YGTSS.
Sekundäre Ziele waren, eine Bewertung der Sicherheit der Behandlung, eine Beschreibung von Stoffwechseländerungen mittels PET sowie eine Untersuchung der Auswirkungen der untersuchten Behandlung auf das Familienleben.

Randomisierte klinische Blindstudie.
Phase IV Studie (neuer Vorschlag für eine Behandlung mit Magnesium und Vitamin B6). Anwendungsbereich: Kinder im geographischen Gebiet der Studiengruppe.
Die Teilnehmer der Studie wurden so ausgewählt, dass sie gemäß DSM-IV Kriterien an TS litten und sich in einer Phase der Verschlechterung der Symptomatik befanden, vorausgesetzt dass kein Ausschlusskriterium vorlag. Klinische Daten und der YGTSS wurden zu Beginn der Verschlechterung bestimmt. (t0). Die Untersuchungen wurden nach 15 (t1), 30, (t2), 60 (t3) und 90 Tagen (t4) durchgeführt. PET-Untersuchungen erfolgten zum Zeitpunkt t0 und t4. Die Autoren bewerteten die Abnahme des Gesamt-Scores (t0, t1, t2, t3, t4), PET-Variationen und die Auswirkungen der Therapie auf das tägliche Leben der Patienten (Psychologischer Allgemeiner Well-Being Index).

Wenige klinische Studien wurden mit Kindern mit TS durchgeführt, aber sie sind notwendig, da gegenwärtige Behandlungsmöglichkeiten ungenügend sind und oft Nebenwirkungen hervorrufen.

Die Schwierigkeit, sich mit einer ungewöhnlichen Krankheit zu befassen, macht die Gestaltung solch einer Studie umso komplizierter. Die gegenwärtige Studie versucht, mögliche methodische Probleme durch die Umsetzung einer früheren Studie der Phase II zu überwinden, um die relevanten statistischen Parameter zu berechnen kalkulieren und die Sicherheit der vorgeschlagenen Therapie zu ermitteln. Eine begleitende Therapie mit Magnesium und Vitamin B6 könnte die Kontrolle der Krankheit verbessern und dabei helfen, die Nebenwirkungen zu mindern.

Typ der Studie:
Es handelt sich um eine randomisierte, klinische Blindstudie der Phase 4 (neue Indikation für Magnesium und Vitamin B6).
Diese Studie begann im Oktober 2007 und ist gegenwärtig im Gange.

Patienten:
In der Studie erfasste Patienten sind gemäß DSM-IV-Kriterien als Tourette-Erkrankte diagnostiziert und befinden sich gegenwärtig in einer Phase der Verschlechterung der Symptomatik. Kinderärzte der primären Gesundheitsfürsorge wurden in der gesamten Region über die EECC informiert, so dass die Patienten an die Kliniken verwiesen werden könnten, an denen die Studie durchgeführt wird. Die Ärzte, die für die Einstufung der Patienten zuständig waren, verwiesen sie, sofern sie für die Studie akzeptiert wurden, an die pharmazeutische Abteilung, so dass sie gemäß Randomisierungstabelle in eine der beiden Gruppen eingeteilt werden konnten. Ein Einverständnis der Eltern oder Betreuer muss vorliegen und es dürfen keine Ausschlusskriterien existieren.

Alter: 7-14 Jahre, beiderlei Geschlechts mit einem minimalen Score von 40 Punkten auf der Yale-Global-Tic-Severity-Skala (YGTSS), zum Zeitpunkt einer klinischen Verschlechterung.

Das im Rahmen der Studie verwendete Medikament wird oral verabreicht und zwar zu Hause. Das folgende Medikament wird zur Verfügung gestellt: Magnesiumpidolat aufgeteilt in eine zweimalige Gabe. Dies sollte nicht zusammen mit Kalzium der Molkerei-Produkten eingenommen werden.
Pyroxidin-Alpha-Aketoglutarat einmal täglich.

Die Patienten nehmen während der Studie weiterhin ihre übliche Medikation zur Behandlung von TS oder anderen Komorbiditäten ein. Außerdem wird auch mit möglichen Psychotherapien fort gefahren.
Auch Medikamente, die ihnen vor der Studie für andere Krankheiten verschrieben wurden, werden weiterhin eingenommen.

Die klinische Beurteilung der Tics der Patienten erfolgt mittels Yale Global-Tic-Severity-Skala (YGTSS). Diese Skala wurde validiert zur Studie motorischer und vokaler Tics bei Kindern mit TS im Vergleich mit anderen Skalen wie der Shapiro Tourette-Syndrom-Severity-Skala. Sie wurde entwickelt, um TS und andere Tic-Störungen zu analysieren, indem man die Anzahl, Frequenz, Intensität, Komplexität und den Grad der Interferenz bei motorischen und vokalen Tics bewertet. Der YGTSS wird in Form eines halbstrukturierten Interviews mit den Eltern angewendet, die die Tics über mindestens 1 Woche bewerten. Die Übersetzung ins Spanische und die Anpassung an lokale Bedingungen wurden bereits früher von den Verfassern des gegenwärtigen Papiers, in einer früheren Studie bestätigt.

Das Tourette Syndrom gilt als seltene neurologische Krankheit ist, obwohl in der derzeitigen Studie über ein zunehmend hohes Vorkommen berichtet wird. Die Krankheit wird auf Grund der Unkenntnisse bzgl. des Vorkommen und der Eigenschaften selten diagnostiziert.

Bis vor kurzem wurde TS nur dann diagnostiziert wenn sehr schwere Fälle mit starken Einschränkungen und deutlicher Koprolalie vorlagen. Obwohl diese Situation sich ändert, gilt TS immer noch als eine seltene Erkrankung.
Wenige klinische Studien sind mit Kindern durchgeführt worden, weil, zusätzlich zu den Schwierigkeiten, die bei dieser Art von Studie (mit Erwachsenen) auftreten, gesetzliche Regelungen zum Schutz der Kinder bedacht werden müssen. Trotzdem sind solche Studien erforderlich.

Das Tourette Syndrom ist eine neurologische Krankheit, und ihre physiopathologischen und ererbten Veränderungen sowie erschwerende Umweltfaktoren sind werden zunehmend gut verstanden. Eine wirksame Behandlung ist durch Neuroleptika, die den postsynaptischen D2 Dopaminrezeptor inhibieren, möglich. Andere Arten von Medikamenten, wie Anti-Epileptika, wurden auch angewendet, obwohl die Hinweise auf ihre Wirksamkeit weniger offensichtlich sind. Die Kontrolle der TS-Symptome durch letztere Medikamente ist nur partiell und es kommt häufig zu Nebenwirkungen wie Sedierung oder Dysphorie und zu anderen, die möglicherweise sehr ernst sein können (tardive Dyskinesie, Arrhythmie oder plötzlicher Tod).

Angesichts dieser Überlegungen sind zahlreiche andere Therapieformen unterschiedlicher Natur und Wirksamkeit überlegt worden. Diese beinhalten Medikamente, die auf das zentrale Nervensystem wirken (Botulinumtoxin, Akupunktur, Plasmapherese, konventionelle Neurochirurgie und, neuerdings die tiefe Gehirnstimulation (deep brain stimulation). Diese Mannigfaltigkeit lässt vermuten, dass die Krankheit bis jetzt schlecht kontrollierbar ist, besonders in schweren Fällen. Die Möglichkeit einer ergänzenden Behandlung mit Magnesium und Vitamin B6 würde eine wichtige Verbesserung zur Kontrolle der Krankheit darstellen, indem sie die Notwendigkeit von Neuroleptika und anderen Medikamenten reduziert, Außerdem würde sie das Ausmaß und die Schwere von Nebenwirkungen mindern.

Klinisch gesehen steht ein Magnesiummangel mit einer neuromuskulären Übererregbarkeit in Beziehung und kann Krämpfe, Chorea- und athetoide Bewegungen verursachen. Er wurde auch mit biochemischen und genetischen Veränderungen in Zusammenhang gebracht, die die Symptome, die sich bei Kindern mit TS zeigen, hervorrufen.
Die Enzym-Kynureninase benötigt die Anwesenheit von beiden, Magnesium und Pyridoxal-Phosphat, so dass sich in Fällen eines Magnesiummangels hohe Gehalte an Kynureninen im Blut finden, wie im Falle von TS. Anomal hohe Gehalte an Kynureninen führen zu Ängsten, einer erhöhten Freisetzung an Noradrenalin, lokomotorischer Hyperaktivität, Tics, einem Anstieg an Chinolinsäure, einer erhöhten sexuellen Aktivität bei Frauen, erniedrigten Serotoningehalten und einer Blockade der GABA-Rezeptoren. Deswegen wird dieses Enzym mit dem Vorhandensein von Tics, Ängsten und Koprolalie-Kopropraxiie in Verbindung gebracht.

Ein Mangel an Magnesium reduziert die Aktivität von Vitamin B6 durch die Hemmung der Aktivität der alkalischen Phosphatase, welche benötigt wird, um die aktive Form Pyridoxalphosphat, in den Geweben zu erreichen. Ein Mangel an Vitamin B6 wird in Zusammenhang gebracht mit erhöhten Gehalten an Kynureninen, Spasmen, abnormen Bewegungen des Kopfes, Übererregbarkeit, erhöhter Stimulation des Sympathikus sowie erhöhter Empfindlichkeit gegenüber Glucocortikoiden. Die Symptome verschlimmern sich bei Stress und mit der Verabreichung von Katecolaminen und Glucocortikoiden.

Magnesiummangel lässt die Aktivität des NMDA-Rezeptors ansteigen, und führt so zu einer größeren neuralen Erregbarkeit. Als Konsequenz kommt es vermehrt zu Ängsten und orofacialer tardiver Dyskinesie, einer vermehrten Freisetzung von Dopamin, einem defensiveren Verhalten sowie einer größeren Modulation der Serotoninrezeptoren.

Auch andere Symptome können betroffen sein, so wie das Migränevorkommen, das bei TS-Patienten häufiger ist. Die Situation des Magnesiummangels führt auch zu einem Anstieg der Substanz P und ist assoziiert mit defensivem Verhalten sowie einer erhöhten Reaktion auf Stress und auf Allergene.

Man sollte allerdings zur Kenntnis nehmen, dass bis heute keine klinischen Studien veröffentlicht wurden, die diese Hypothese bestätigen. Angesichts der Tatsache, dass gegenwärtige Therapien mit Neuroleptika nur teilweise eine Wirkung erzielen und schwere Nebenwirkungen hervorrufen können, glauben die Autoren, dass es Grund genug gibt, klinische Studien mit den vorgeschlagenen, weniger aggressiven Substanzen durchzuführen.

Die Zusammensetzung von Multivitamin- und Mineralstoffverbindungen ist sehr unterschiedlich, doch von einem theoretischen Standpunkt aus und unter Berücksichtigung der bereits angeführten Hypothesen, sind die Autoren der Meinung, dass sich klinische Studien zunächst auf Magnesium und Vitamin B6 konzentrieren sollten. Beide Substanzen repräsentieren eine große therapeutische Bandbreite und haben wenige Nebenwirkungen; zudem sind sie zugelassen für ähnliche Indikationen bei Kindern und haben eine lange Geschichte von therapeutischer Anwendung.

Magnesium-Ionen sind grundsätzlich intrazellulär oder lokalisiert in den Knochen, mit nur 1 % extrazellulärem Vorkommen. Als Konsequenz spiegeln Magnesiumgehalte im Plasma nicht genau den Gehalt im Körper wieder. Traditionell wurde Magnesium intravenös verwendet, um schwere Mangelzustände auszugleichen, ferner als Antiarrhythmikum und in Fällen einer Eclampsie-Preeclampsie. Oral verabreichtes Magnesium diente als Nahrungsergänzung und kann auch Kindern gegeben werden. Es ist kontraindiziert in Fällen von akuter oder chronisch dekompensierter Niereninsuffizienz, Myasthenia gravis, Diabetes-bedingtem Koma und Cushing-Syndrom.

Vitamin B6 (Pyroxidin) ist ein wasserlösliches-Vitamin mit einer weiten therapeutischen Bandbreite. In klinischen und pharmakologischen Studien wurde gezeigt, dass es interessante Eigenschaften hat. So ist es an der oxidativen Deaminierung, Transaminierung und Decarboxilierung beteiligt, ferner an der Decarboxylierung von Glutaminsäure zu GABA, von DOPA zu Dopamin und von 5-Hydroxytrytophan zu Serotonin. Es zeigt Eigenschaften, die gegen Krämpfe gerichtet sind (anti-Convulsant) und scheint eine nervenschützende und antitoxische Wirkung zu haben. Es kann Kindern gegeben werden, und hat die Zulassung für Kinder mit Veränderungen des Charakters, der Sprache und des Verhaltens sowie Lernschwierigkeiten, verzögerte Beinmotorik, Krampfanfälligkeiten, Intoxikationen des zentralen Nervensystems, Zittern und Parkinson. Die verabreichte Dosierung kann sehr variieren, zumal eine Ausscheidung über die Niere sicherstellt, dass die Toxizität minimal ist.

Da die Aktivität von Magnesium eine Konsequenz seiner Ionenfraktion ist liegt es hauptsächlich intrazellulär vor und hat wenig Korrelation mit dem Magnesium in Serum. Die Autoren glauben nicht, dass klinische Schlüsse aus dem messen des Magnesiumgehaltes im Serum gezogen werden können. Ebenso wäre das Messen von Vitamin B6-Gehalten im Serum nicht sinnvoll, zumal das Problem in einem Defizit der Aktivität liegt.
Die statistischen, in diesem Protokoll verwendeten, Parameter wurden von der oben genannten früheren Studie der Forschungsgruppe Studie abgeleitet. Dies war eine klinische Phase II-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit der hinterfragten Behandlung. Sie war nützlich, um den Grad einer Verbesserung vorzubestimmen, die in der experimentellen Gruppe erwartet werden konnte. So ließ sich die mindestens erforderliche Stichprobengröße bestimmen, sowie die mittlere und Standardabweichungen beim Messen des YGTSS.

Diese frühere Studie zeigte, dass die Behandlung eine bedeutende Verringerung im GTSS-Score bewirkt und zwar ohne Nebenwirkungen. Nichtsdestotrotz handelte es sich um eine Pilotstudie mit Grenzen der Methodik, die die Autoren in dem aktuellen Protokoll zu überwinden versuchten.

Das verwendete methodische Instrument, wurde auch in einer früheren Studie der Autoren entwickelt, indem sie den YGTSS in Spanisch übersetzten und ihn für die lokale Bevölkerung anpassten und validierten.

Die für diese Studie gewählte Population ist absichtlich begrenzt auf Kinder im Alter von 7-14 Jahre, ein Alter in dem es am häufigsten zu klinischen Verschlechterungen des TS kommt. Durch diese Begrenzung versuchen die Autoren eine Population mit sehr homogenen Eigenschaften zu erzielen, die gleichzeitig schwere Symptome (YGTSS >=40) zeigt.
Es kann schwierig sein, die notwendige Anzahlen an Patienten für die anvisierte Stichprobengröße zu bekommen bei bestimmter klinischer Voraussetzung, relativ seltener Diagnostik und der Tatsache, dass Kinder beteiligt sind. Die Autoren hoffen, diese Schwierigkeit zu umgehen, indem sie das geographische Erfassungsgebiet ausdehnen und die Anzahl der an der Rekruitierung der Patienten beteiligten Ärzte erhöhen.

Die Follow-up-Periode von 3 Monaten basiert auf dem natürlichen Verlauf der Krankheit, bei der Verschlechterungen und Remissionen ungefähr so lange dauern. Die Autoren glauben, dass, wenn ein Patient in die Studie zum Zeitpunkt einer Periode der Verschlechterung eintritt, der YGTSS höher ist, so dass es leichter ist, signifikante Unterschiede zu erkennen, sofern die Symptome stärker und schneller kontrolliert werden als in der Kontrollgruppe.

Der Grund für die Durchführung eines PETs in der experimentellen Gruppe vor und nach der Verabreichung der Medikation ist, die dopaminerge Aktivität in den Basalnuclei und dem präfrontalen Cortex zu objektivieren und um etwaige Veränderungen in diesen Bereichen als Folge der Medikation aufzudecken. Trotzdem sind diese Abbildungen von geringer Spezifität und man kann eventuell keine klaren Schlüsse aus ihnen ziehen. Nichtsdestotrotz scheint es vernünftig, zu versuchen, die Ergebnisse der klinischen Evaluierung mit diesen alternativen objektiven Daten zu unterstützen. Sei es wie es ist, diese Bilder werden als Basis für weitere Studien dienen.

Es ist auch wichtig die Auswirkungen einer Verbesserung der TS-Symptomatik bei Kindern auf das Familienleben abzuschätzen, das in schweren Fällen sehr beeinträchtigt ist. Der PGWBI psychologisches „Wohlsein“ (Well-being). Er basiert auf Theorien zur Evaluierung der häuslichen Umgebung und ist ein angemessenes Mittel, die durch TS hervorgerufenen Störungen im Haushalt zu bestimmen. Die Autoren hegen keinen Zweifel, dass sich eine direkte Korrelation finden wird zwischen den Symptomen der Kinder und dem Psychologischen „Wohlsein“ innerhalb der Familie.

Die gemeinsame Anwendung dieser drei Messungsmethoden, nämlich der Objektivierung der Tics und der Beeinträchtigungen, die Bewertung metabolischer Veränderungen in den Bereichen der Basalganglien und des Cortex und die Evaluierung von Stress innerhalb der Familie wird die Autoren befähigen, ein objektives Urteil zur Effektivität der untersuchten Medikation zu fällen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Therapie von TS weiterhin bedeutende Mankos aufweist und weitere klinische Studien erforderlich sind, speziell bei Kindern.

Anm. des IVTS e.V.: Da es sich um freiverkäufliche Produkte handelt, möchten wir unserer besonderen Verantwortung und Verpflichtung gerecht werden. Aus diesem Grund wurden die Angaben zur Dosierung nicht veröffentlicht.

Sollten Sie an einem Behandlungsversuch interessiert sein, möchten wir Sie herzlich bitten, diese Übersetzung auszudrucken und danach die individuellen Möglichkeiten mit Ihrem behandelnden Arzt zu besprechen.

Auf Anfrage des Arztes senden wir die kpl. deutsche Übersetzung gerne an dessen Praxis. Unsere E-Mail-Adresse lautet: info@iv-ts.de

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